Author: Tomasz Belka

1.

Cezary Kiwała – Janssen-Cilag Polska Sp. z o. o.

Niniejsze uwagi nie zmieniają wnioskowania z AWA. W większości stanowią potwierdzenie odnalezionych nieprawidłowości lub wyjaśnienie wątpliwości zgłoszonych przez analityków w AWA. Ponadto odnośnie uwagi nr 3: w opinii analityków Agencji podanie jedynie informacji o tej samej częstości podawania interwencji oraz placebo nie stanowi wyczerpującego opisu zaślepienia. W przytoczonych badaniach nie poinformowano, że placebo było identyczne z podawaną interwencją. W związku z czym Agencja podtrzymuje swoje stanowisko w tej kwestii.

1.

Gerald Waligóra – AbbVie Polska Sp. z o. o.

Dotyczy uwagi do str. 10, 20, 31 (Tab. 12), 33, 62, 64, 105, 107, 124, 128 – uwaga niezasadna. Analitycy podtrzymują opinię, że problem decyzyjny dotyczy de facto rozszerzenia istniejącego programu lekowego na pacjentów z PASI >10 i ?18, dla której to populacji nie przedstawiono dowodów. Wnioskodawca nie przedstawił wiarygodnych dowodów na poparcie tezy o braku wpływu wyjściowego PASI na efektywność kliniczną terapii. Pomimo, że w grupie chorych z nasileniem procesu łuszczycowego wyrażonym wartościami PASI >10 i ?18 mogą znajdować się pacjenci, u których choroba ma poważny wpływ na jakość życia, nie zmienia to faktu, że odsetek pacjentów wymagających leczenia jest wyższy wśród pacjentów ze znaczniejszym nasileniem procesu łuszczycowego. Kryteria kwalifikacji do programu opierają się na wartości współczynnika PASI obok DLQI służącego do oceny stopnia w jakim choroba wpływa na jakość życia. Problemem decyzyjnym było zadecydowanie czy w grupie chorych z mniejszym nasileniem choroby ocenianym wskaźnikiem PASI stosunek korzyści do ryzyka uzasadnia wprowadzenie refundacji. Nie przedstawiono dowodów pozwalających na dokonanie takiej oceny.

Dotyczy uwagi do str. 124 (1) Uwaga niezasadna. Analitycy nie podważają samej metody meta-regresji, a jedynie dane przedstawione przez wnioskodawcę. Wnioskodawca nie przedstawił metodologii swych kalkulacji, nie sprecyzował jakie dane uwzględnił w obliczeniach, a przedstawił jedynie wyniki – podejście takie nie jest wiarygodne w ocenie Agencji.

Dotyczy uwagi do str. 124, 128, 157 – uwaga nie wpływa na wnioskowanie AWA. Nie ma powodów przypuszczać, że u pacjentów z dużą poprawą bezwzględną PASI wpływ na jakość życia będzie niewielki. Wydaje się, że u większości pacjentów ze znaczną poprawą bezwzględną PASI wpływ na jakość życia również będzie znaczny. Analiza nie dotyczy populacji pacjentów ze znacznym wpływem choroby na jakość życia, nawet wbrew umiarkowanej wejściowej wartości PASI, lecz definiuje populację docelową właśnie w oparciu o wartość PASI. Z komentarzy wnioskodawcy wynika, że posługiwanie się wskaźnikiem PASI jest nieadekwatne dla oceny stopnia zaawansowania choroby i stanu pacjenta z łuszczycą co zaprzecza założeniom wnioskowanego programu lekowego.

Dotyczy uwagi do str. 58 Nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy uwagi do str. 59-60; Tab. 15 Uwaga niezasadna. Punktu nie przyznawano w sytuacjach, gdzie w publikacjach źródłowych odnajdywano informacje jedynie na temat stosunku randomizacji (np. „randomizacja w stosunku 1:1:1:1” w badaniu Asahina 2010).

Dotyczy uwagi do str. 64; Tab. 17 (Str. 75, Tab. 17) Uwaga niezasadna. W danej tabeli (Tabela 17) nie jest podana średnia długość trwania choroby (badania Zhu 2013). (Str. 82, Tab. 23; Str. 96, Tab. 45; Str. 111, Tab. 65; nieprawidłowa wartość p) Uwaga zasadna. Nie wpływa na wnioskowanie. (Str. 89, Tab. 23; błędna wartość z badania Asahina 2012). Uwaga niezasadna. W AKL wnioskodawcy podano wartość (ogólna liczba pacjentów wycofanych z badania) 8/43 (dla adalimumabu) oraz wartość RD równą 1,25 [0,46, 3,42]. Ta wartość RD nie jest prawidłowa dla wartości 8/43 (ADA) i 6/46 (PLC). Prawidłowa wartość RD dla tych wartości to „1,43 [0,54; 3,78]”. Natomiast jeśli weźmie się zamiast wartości „8/43” wartość „7/43” to wartość RD wynosi „1,25 [0,46, 3,42]”. Z tego powodu analityk Agencji wskazał na błąd obliczeń w AKL wnioskodawcy. (Str. 106, Tab. 58; Str. 121, Tab. 76) Uwaga zasadna. (Str. 132, Tab. 94; Str. 136, Tab. 102) Uwaga zasadna. Nie wpływa na wnioskowanie. (Str. 105, Tab. 57) Uwaga niezasadna. Nie wpływa na wnioskowanie.

Dotyczy uwagi do str. 89 Uwaga niezasadna. Nie przedstawiono wyników Gottlieb 2004 w Tabeli 95 AKL wnioskodawcy.

Dotyczy uwagi do str. 94 Uwaga niezasadna. W publikacji źródłowej Reich 2005 na stronie 1372 podano tylko wyniki procentowe, brak jest dokładnej liczby pacjentów z danym punktem końcowym.

Dotyczy uwagi do str. 118 – uwaga niezasadna. Wyższość należy wykazać w badaniu RCT bezpośrednio porównującym oceniane interwencje.

Dotyczy uwagi do str. 123 – uwaga niezasadna. Analitycy podtrzymują opinię, że problem decyzyjny dotyczy de facto rozszerzenia istniejącego programu lekowego na pacjentów z PASI >10 i ?18, dla której to populacji nie przedstawiono dowodów. Wnioskodawca nie przedstawił wiarygodnych dowodów na poparcie tezy o braku wpływu wyjściowego PASI na efektywność kliniczną terapii.

Dotyczy uwagi do str. 124 (2) – uwaga niezasadna. Analiza nie wyróżnia pacjentów z dużym wpływem choroby na jakość życia, a odnosi się ogólnie do populacji spełniającej kryteria włączenia do programu lekowego. Należy oczekiwać, że pacjenci z wyższym PASI (średnio) znajdują się w stanie zdrowia o niższej użyteczności w porównaniu do pacjentów z niższym PASI (średnio, bez wyróżniania pacjentów z dużym wpływem na jakość życia), więc i potencjalny wzrost jakości życia w populacji z wyższym PASI najpewniej jest większy (wnioskodawca nie przedstawił dowodów, że jest inaczej).

Dotyczy uwagi do str. 124 (3) – uwaga nie ma wpływu na wnioskowanie, analitycy również wskazali powyższe założenie jako ograniczenie analizy.

Dotyczy uwagi do str. 124 (4) – uwaga nie ma wpływu na wnioskowanie, analitycy również wskazali powyższe założenie jako ograniczenie analizy.

Dotyczy uwagi do str. 125 – uwaga nie ma wpływu na wnioskowanie, analitycy również wskazali powyższe założenie jako ograniczenie analizy.

Dotyczy uwagi do str. 140, 146 – uwaga zasadna. Celem analityków było ukazanie faktu, że szacunki liczby populacji leczonej biologicznie nie mają żadnego związku z oszacowaną wielkością populacji docelowej. Przedstawianie w analizie wrażliwości wpływu parametrów, które z założenia nie wpływają na wyniki (liczbę leczonych biologicznie pacjentów) nie jest uzasadnione i może prowadzić do wyciągnięcia błędnych wniosków odnośnie stabilności wnioskowania.

Dotyczy uwagi do str. 145 – uwaga niezasadna. Rozszerzenie kryteriów włączenia do programu lekowego niewątpliwe skutkować będzie ograniczeniem dostępu do leczenia dla pacjentów spełniającym obecne kryteria kwalifikacji. Obecnie, jak szacuje sam wnioskodawca, leczonych jest około kilku procent pacjentów spełniających kryteria włączenia do programu lekowego, wskutek rozszerzenia tych kryteriów odsetek ten ulegnie prawdopodobnie dalszemu obniżeniu, co odbije się głównie na pacjentach kwalifikujących się do obecnego programu lekowego.

1.

Cezary Głogowski – Biogen Poland Sp. z o.o.

Komentarz do uwagi dot. niezgodności kryteriów programu lekowego z wnioskiem:
Kryteria programu mogą uściślić populację wskazaną we wniosku, co miało miejsce w tym przypadku. Uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.

Komentarz do uwagi o wyborze technologii opcjonalnych:
Zagadnienie to zostało omówione w AWA. Uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.

Komentarz do uwagi o wiarygodności analizy w subpopulacji:
Zagadnienie to zostało omówione w AWA. W opinii analityków głównym ograniczeniem porównania pośredniego jest różna częstość występowania punktów końcowych w grupach referencyjnych (placebo) w obydwu badaniach. Należy zauważyć, iż dla wielu punktów efekty są ograniczone „z dołu”, np. dla częstości rzutów nie ma możliwości uzyskania mniej niż 0 rzutów/rok. Biorąc pod uwagę powyższe, na wyniki analiz znaczny wpływ ma częstość występowania punktów końcowych w grupie referencyjnej. Zagadnienie to zostało opisane w AWA i odnosi się również do wyników w populacji ogólnej włączonej do badań. Wiarygodność porównania pośredniego w oparciu o badania AFFIRM i FREEDOMS jest, niezależnie od populacji, ograniczona. Uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.

Komentarz do uwagi o niezgodności definicji punktów końcowych:
Jako główny punkt końcowy w analizach wybrano częstość rzutów. Zmiany w MRI były jedynie punktami wspomagającymi. Niezależnie od powyższego w opinii analityków Agencji taka definicja jest mniej korzystna dla fingolimodu (w związku z większą częstością rzutów w grupie placebo). Uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.

Komentarz do uwagi o związanym z drogą podania obniżeniem jakości życia:
Należy zauważyć, iż przedstawione oszacowania zostały uwzględnione przez wnioskodawcę w analizie wrażliwości. W analizie głównej wnioskodawca zakłada brak wpływu drogi podania na jakość życia. Uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.

Komentarz do uwagi o braku dalszych wniosków co do analizy w grupie JCV(+):
W ramach badania ankietowego uzyskano opinie, iż komparatorami w grupie pacjentów z RES RRMS mogą być dla fingolimodu: natalizumab, mitoksantron, brak aktywnego leczenia. Wnioskodawca uwzględnił w analizie jeden z tych komparatorów (natalizumab), natomiast w opinii analityków Agencji zasadne było uwzględnienie również innych komparatorów. Dla innych komparatorów nie przedstawiono analizy ekonomicznej. W związku z powyższym nie było możliwości weryfikacji analizy ekonomicznej dla porównania z innymi technologiami alternatywnymi. Uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.

Komentarz do uwagi o sposobie rozliczania natalizumabu:
Istnieje niepewność dotycząca sposobu rozliczenia podawania natalizumabu. Wnioskodawca przedstawia w analizie wrażliwości oszacowania również dla alternatywnej wyceny podania. W związku z brakiem przedstawienia w uwadze dowodów (danych) dotyczących sposobu rozliczenia podania natalizumabu uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.

Komentarz do uwagi o adaptacji modelu z publikacji O’Day: Dane kliniczne pochodzące z porównania pośredniego (w tym dotyczące zmian EDSS) są ograniczone. W związku z długością założonego horyzontu czasowego uwzględniono najbardziej wpływające na jakość życia pacjentów zdarzenia, tj. rzuty choroby (uwzględniono różnice w efektywności obydwu technologii). Analiza koszt/QALY (wobec założenia o braku różnic w śmiertelności) jest preferowaną zgodnie z ustawą o refundacji. Uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.

Komentarz do uwagi o wyborze technologii alternatywnych w AWB:
Zagadnienie dot. wyboru technologii opcjonalnych zostało opisane w AWA w odpowiednim rozdziale. Przedstawiono również opinie ekspertów. Uwagi nie wpływają na wnioski z AWA.

Komentarz do uwag do analizy ekonomicznej przedłożonej przez wnioskodawcę:
Uwaga dot. „bezwzględnych wartości” jest zasadna. Sformułowania takie nie były powtarzane w AWA. Modelowanie wnioskodawcy oparte było m.in. o średnią zmianę EDSS, nie zaś o progresję EDSS. Należy zauważyć, iż ten drugi punkt nie uwzględnia poprawy EDSS, gdyż dotyczy jedynie pacjentów u których nastąpiło pogorszenie. Wnioskodawca nie odnalazł takich danych dla populacji RES RRMS, w związku z czym dane te nie zostały uwzględnione.

Komentarz do uwag do analizy wpływu na budżet przedłożonej przez wnioskodawcę:
Uwaga dotycząca uciążliwości stosowania fingolimodu i natalizumabu jest zasadna. Brak jest dowodów wskazujących bezpośrednio na różnice pomiędzy fingolimodem a natalizumabem w tym zakresie. Jednakże wydaje się, iż pacjenci preferują podanie doustne (patrz np. Warrender-Sparkes M. et al. The effect of oral immunomodulatory therapy on treatment uptake and persistence in multiple sclerosis Mult Scler. 2015 Jul 21).
Uwaga dotycząca niezgodności AWB z wytycznymi AOTMiT jest niezasadna. Koszt leczenia rzutów (skorygowany o względną skuteczność) w porównaniu do kosztów leczenia aktywnego nie jest znaczący. Dodatkowo analiza jest zgodna z założeniami wnioskodawcy.
Uwaga dotycząca kosztów badań kwalifikacyjnych jest zasadna – wyrażenie jest nieprecyzyjne, jednakże koszty te zostały uwzględnione przez wnioskodawcę. Uwaga dotycząca kosztów podania natalizumabu została omówiona wcześniej.