Author: Tomasz Belka

1.

Wojciech Gryta (Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.)

Uwagi wnioskodawcy stanowią w większości wyjaśnienie wątpliwości zgłoszonych w analizie weryfikacyjnej Agencji (AWA). Odnośnie uwagi nr 1 Agencja podtrzymuje swoje wątpliwości dotyczące wyboru komparatorów we wskazaniu: astma oskrzelowa. W prawdzie wnioskodawca spełnił wymagania określone w Rozporządzeniu ws wymagań minimalnych i porównał się z co najmniej jedną refundowaną technologią opcjonalną. Jednak wyboru komparatorów powinno się dokonać w oparciu o polskie wytyczne HTA, czyli wybrać w pierwszej kolejności technologię, która odzwierciedla istniejącą praktykę kliniczną (w tym przypadku powinny być to leki z grupy SABA). Odnośnie uwagi nr 6, o ile Rozporządzenie ws wymagań minimalnych nie nakłada obowiązku przeprowadzenia w ramach analizy ekonomicznej w analizie wrażliwości wariantu maksymalnego oszacowań, to już polskie wytyczne HTA zalecają wykonanie analizy wielokierunkowej, czy też analizy wartości skrajnych. Analitycy AOTM wykonali obliczenia własne, aby pokazać najbardziej pesymistyczny scenariusz. Podsumowując, nie stwierdzono wpływu uwag na wnioski końcowe z AWA.

1.

Anna Szopa – Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Komentarz do uwagi do rozdziału AWA 3.1.2, str. 16, tab. 8:
Uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.

Komentarz do uwagi do rozdziału AWA 3.3.1.2, str. 19:
Uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.

Komentarz do uwagi do rozdziału AWA 3.3.1.2, str. 19 (akapit 2):
Tak jak napisano w AWA we wskazanym wyżej akapicie, w AWA nie przedstawiono wyników dotyczących dawki 250 mg m.in. „ze względu na brak rekomendowania takiej dawki metforminy w wytycznych klinicznych”. Żadna odnaleziona rekomendacja kliniczna nie odnosi się do dawki 250 mg, natomiast polska rekomendacja PTBO 2011 zaleca stosowanie dawek 500 mg i 850 mg (w obu przypadkach 2 razy dziennie). Stąd w AWA oprócz wyników dla wnioskowanej interwencji czyli metforminy 500 mg, przedstawiono również w skrócie wyniki dla dawki 850 mg, której stosowanie w stanie przedcukrzycowym jest znacznie lepiej opisane (badania z dłuższym okresem obserwacji i większą populacją pacjentów). Ponadto należy zwrócić uwagę, że w Polsce metformina nie ma zarejestrowanej dawki 250 mg.
Analitycy Agencji podtrzymują stanowisko przedstawione w AWA. Uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.

Komentarz do uwag do rozdziału AWA 3.3.1.4, str. 23 (ostatni akapit), AWA 3.3.1.4, str. 24 (pierwszy akapit), AWA 3.3.1.4, str. 24 (ostatni akapit):
Analitycy Agencji podtrzymują stanowisko przedstawione w AWA, że odgórne założenie odnośnie stosowania wcześniejszej terapii behawioralnej u pacjentów, mimo braku takiego zapisu w badaniu, niesie za sobą dużą dozę niepewności. Stanowisko wnioskodawcy przedstawione w uwagach do AWA, że „przy jakimkolwiek podejrzeniu nieprawidłowości tolerancji glikozy, automatycznym i oczywistym zaleceniem jest poinformowanie pacjenta o zmianie i modyfikacji stylu życia, tj. zwiększeniu aktywności fizycznej oraz wprowadzeniu diety” nie dowodzi, że w badaniach włączonych do analizy głównej, pacjenci przyjmujący metforminę stanowili populację w pełni zgodną z ChPL, w której „za pomocą ściśle przestrzeganej diety i ćwiczeń fizycznych nie można uzyskać prawidłowego stężenia glukozy we krwi”. Tym bardziej, że jak przedstawiono w AWA na str. 24 „z opisu metodologii badania Hydrie 2012 dotyczącego rekrutacji pacjentów można wywnioskować, że byli to pacjenci ze stanem przedcukrzycowym zdiagnozowanym w trakcie rekrutacji do badania, zatem z nowozdiagnozowanym stanem przedcukrzycowym”.
Uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.

Komentarz do pierwszej uwagi do rozdziału AWA 3.3.1.5, str. 24:
Wnioskodawca zgodził się z zastrzeżeniami analityków Agencji, zatem uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.

Komentarz do drugiej uwagi do rozdziału AWA 3.3.1.5, str. 24:
Na s. 98-99 AKL wnioskodawcy napisano, że do badania DPP włączano pacjentów ze „stanem przedcukrzycowym, tzn. nieprawidłową tolerancją glukozy (IGT: 1400-199 mg/dl) lub nieprawidłową glikemią na czczo (95-125 mg/dl)”. Użycie słowa lub w tym kontekście sugerowało, że badaniu mogli uczestniczyć nie tylko pacjenci z nieprawidłową tolerancją glukozy, ale też pacjenci u których występowała tylko nieprawidłowa glikemia na czczo. Tymczasem z publikacji źródłowych wynika, że pacjenci mieli stwierdzone nieprawidłowości w obu tych parametrach i na to pragnęli zwrócić uwagę analitycy Agencji. Opis w uzupełnieniu do raportu HTA rzeczywiście pozwala rozwiać wątpliwości co do populacji w badaniu DPP, jednak uwaga w AWA dotyczyła pomyłek w AKL wnioskodawcy, tak jak to zostało zaznaczone.

Komentarz do trzeciej uwagi do rozdziału AWA 3.3.1.5, str. 24:
Wnioskodawca zgodził się z zastrzeżeniami analityków Agencji, zatem uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.

Komentarz do czwartej uwagi do rozdziału AWA 3.3.1.5, str. 24:
Wnioskodawca zgodził się z zastrzeżeniami analityków Agencji, zatem uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.

Komentarz do uwagi do rozdziału AWA 4.3 str. 32-34
W opinii analityków Agencji przedstawiona dyskusja dot. skuteczności nie wpływa na wnioski z AWA. Przedstawiona w AWA dyskusja (w części dot. oceny analizy klinicznej oraz analizy ekonomicznej wnioskodawcy) wskazuje ograniczenia badania Hydrie 2012 (patrz też wyżej – komentarz do uwag do rozdziału AWA 3.3.1.4, str. 23). Dodatkowo w AWA wskazano również niekonsekwencję wnioskodawcy w zakresie korzystania z wyników badania DPP.
Analitycy Agencji nie są w stanie odnieść się do wyników przedstawionych przez wnioskodawcę w zgłoszonych uwagach do AWA ze względu na brak możliwości weryfikacji wprowadzonych przez wnioskodawcę w modelu zmian.
Należy jednak wskazać na niektóre ograniczenia przedstawionych przez wnioskodawcę założeń i uzasadnień. Według wnioskodawcy:

• „należy również podkreślić, że nie jest oczywiste czy wdrożenie wnioskowanej technologii medycznej będzie u wszystkich pacjentów poprzedzone zaleceniami behawioralnymi (…), w związku z czym rozważanie jedynie populacji pacjentów stosującej uprzednio zalecenia behawioralne może nie odpowiadać rzeczywistej praktyce klinicznej”

W opinii analityków Agencji wnioskowane wskazanie precyzuje populację pacjentów we fragmencie: „gdy za pomocą ściśle przestrzeganej diety i ćwiczeń fizycznych nie można uzyskać prawidłowego stężenia glukozy we krwi”. Sugerowanie przez wnioskodawcę postępowanie jest niezgodne z treścią wniosku refundacyjnego.

• „przyjęto dane dotyczące skuteczności leczenia cukrzycy (…); rzeczone dane są identyczne dla interwencji i komparatora”

W opinii analityków Agencji założenie to wydaje się wątpliwe. Można zauważyć, iż jako pierwsza linia leczenia farmakologicznego cukrzycy faktycznie wskazywane jest stosowanie monoterapii metforminą. Jednakże, wobec stosowania metforminy w stanie przedcukrzycowym, rozpoznanie cukrzycy wskazuje na nieskuteczność tego rodzaju leczenia. Powyższe sugeruje zmianę sposobu leczenia i zastosowanie kolejnych linii leczenia cukrzycy.

• „możliwe jest, że na różnice w uzyskanych wynikach wpłynęło oprogramowanie komputerów”

Biorąc pod uwagę znaczną ilość pomyłek w analizach wnioskodawcy oraz zgodność pozostałych wyników (obliczeń) uzyskanych przez analityków Agencji, wydaje się, iż rozbieżności wynikają z pomyłki po stronie wnioskodawcy. Dodatkowo należy przypomnieć, na co wskazano już w AWA, iż wnioskodawca nie przedstawił modeli ze zmienionymi wartościami, co uniemożliwiło pełną weryfikację.
Uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.

Komentarz do uwagi do rozdziału AWA 5.3.2 str. 42
W AWA odniesiono się do wiarygodności przedstawionych przez wnioskodawcę danych (patrz str. 40 AWA). Oszacowania te przedstawione są (najprawdopodobniej) przy założeniu, iż refundacja we wskazaniu on-label będzie wiązała się z podobnym rozpowszechnieniem jak refundacja we wskazaniu off-label. Wnioskodawca nie przedstawił żadnego dowodu przemawiającego za takim założeniem, w związku z czym przeprowadzono oszacowania w szerokim zakresie (wynikające z braku danych) wartości przyjmowanych przez niepewne parametry. Zgodnie z uwagą wnioskodawcy analitycy Agencji nie przedstawili, który scenariusz jest najbardziej prawdopodobny, gdyż nie dysponowali wystarczającymi danymi, aby takowy wskazać. Oszacowania wskazują na możliwy zakres wyników inkrementalnych analizy wpływu na budżet i służą zasygnalizowaniu niepewności (w tym zakresie), z jaką może się wiązać podjęcie decyzji refundacyjnej.
Uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.

Komentarz do uwagi do rozdziału AWA 2.1 str. 8
Przywołanie przez wnioskodawcę w dyskusji zapis „objęcie refundacją rozwiązań” w opinii analityków Agencji jest nieuzasadnione w kontekście zapisów ustawy o refundacji. W ustawie o refundacji zapisy dotyczące kryteriów podejmowania decyzji o objęciu refundacją są opisane w rozdziale 3. W rozdziale tym wskazano, iż refundowane mogą być leki, środki spożywcze specjalnego przeznaczenia, wyroby medyczne, które spełniają określone wymagania. W rozdziale tym nie ma mowy o „objęciu refundacją rozwiązań”. Uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.

Komentarz do uwagi do rozdziału AWA 4.4.2 str. 36 oraz rozdziału AWA 10 str. 48
W AWA wskazano na niepewność przeprowadzonych przez analityków Agencji rozważań. Jednocześnie ostateczne decyzje refundacyjne należą do Ministra Zdrowia. Wnioskodawca wskazuje, iż nie zachodzą okoliczności art. 13 ustawy o refundacji w związku z faktem, iż pozostałe preparaty zawierające metforminę nie będą mogły być refundowane we wnioskowanym wskazaniu, a „jedynie u pacjentów, u których z jakichkolwiek przyczyn nie może być wdrożona zmiana stylu życia”.
Należy jednakże zauważyć, iż zgodnie z wytycznymi leczenia stanów przedcukrzycowych, metformina może być stosowana jednocześnie (od rozpoznania) ze zmianą stylu życia. Biorąc pod uwagę powyższe należy uznać argumentację wnioskodawcy za niepełną. W opinii analityków Agencji, zgodnie z dyskusją przedstawioną w AWA, okoliczności art. 13 mogą zachodzić, jeśli Minister Zdrowia utrzyma obecne zapisy (wskazania refundacyjne).
Uwaga nie wpływa na wnioski z AWA.